动脉粥样硬化(Atherosclerosis开云体育，AS)是常见的慢性心血管疾病，主要特征为动脉内壁造成由脂质、胆固醇、钙和其他物资构成的粥样斑块，导致血管管腔局促、管壁变硬，是引起心血管疾病的常留情因。

内皮细胞(Endothelial cells, ECs)通过炎症响应，促使单核细胞黏附、挪动至病灶部位，在AS早期默契要津作用。多种药物通过改善内皮细胞功能，遏制内皮细胞激活和炎症响应，默契心血管保护作用。

内皮细胞（EC）功能禁绝和血管炎症在粥样硬化的发展中起着要津作用。长非编码RNA在血管病理中上演首要变装，但它们在胁制血管炎症中的作用尚不解确。MIR181A1HG是一种保守的长非编码RNA，与miR-181a1和miR-181b1相邻，这两种RNA均与血管炎症规划。本有计划旨在探究MIR181A1HG在调度血管炎症中的作用。

为明晰解MIR181A1HG在动脉粥样硬化发展中的抒发和调控机制，有计划者检测了小鼠和东谈主类动脉粥样硬化病变中MIR181A1HG的抒发情况。后果深刻，与早期斑块比拟，晚期斑块中内皮细胞（ECs）MIR181A1HG的抒发权贵增多（图1A)。与经常主动脉根部比拟，喂食高胆固醇饮食12周的ApoE−/−小鼠主动脉根部病变中MIR181A1HG的抒发权贵上调（图1B-C)。作家进一步检测了MIR181A1HG在MAC-2+巨噬细胞、CD31+内皮细胞和a-SMA+平滑肌细胞的抒发情况。后果深刻，MIR181A1HG主要在主动脉根部病变的内皮细胞和巨噬细胞中抒发（图1D）。

为探究MIR181A1HG在动脉粥样硬化发展中的作用。作家构建了MIR181A1HG基因敲除模子，后果发现基因敲除小鼠在主动脉和主动脉根部的病变使命隔离减少了37%（P=6.5×10−5；图2A)和31%（P=1.2×10−3；图2B)。MIR181A1HG的缺失权贵减少了小鼠的坏死区域（图2C）；病变区域中巨噬细胞和T细胞的数目权贵减少（图2F和2G)，但SMCs和胶原含量增多（图2D和2E)。通过结尾脱氧核苷酸升沉酶介导的dUTP切口结尾符号染色深刻，MIR181A1HG基因敲除权贵遏制了主动脉根部病变中的细胞凋一火（图2H)。与ApoE−/−小鼠比拟，MIR181A1HG−/−ApoE−/−小鼠在主动脉根部病变中默契出ICAM-1和VCAM-1（动脉粘附分子）抒发减少，以及单核细胞向血管壁的招募和浸润减少（图2I和2K)。

为了进一步有计划EC特异性MIR181A1HG过抒发是否能调度血管炎症和动脉粥样硬化。作家构建了MIR181A1HG过抒发模子。高胆固醇饮食12周后，总共主动脉和主动脉根部的病变使命权贵增多（图3A-3B)。此外，MIR181A1HG过抒发权贵增多了小鼠病变区域的坏死面积（图3C)，巨噬细胞和T细胞的数目也随之增多（图3F至3G)，但平滑肌细胞和胶原卵白含量减少（图3D至3E)。通过结尾脱氧核苷酸升沉酶介导的dUTP缺口结尾符号染色深刻，MIR181A1HG过抒发权贵促进了病变中的细胞凋一火（图3H)。此外，与AAE-EC对照组比拟，ApoE−/−和MIR181A1HG−/−ApoE−/−小鼠在收受AAV-EC-MIR181A1HG救助后，主动脉根部病变中内皮ICAM-1和VCAM-1抒发权贵上调，单核细胞招募和浸润到血管壁中也有所增多（图3I至3K)。

为了探究MIR181A1HG是否通过激活NLRP3炎性体促进动脉粥样硬化斑块的造成，有计划东谈主员对ApoE−/−小鼠进行AAVEC-MIR181A1HG处罚后，每隔一天隔离腹腔打针PBS或MCC950（NLRP3遏制剂)。后果深刻，收受MCC950救助的小鼠主动脉根部病变区域裂解型caspase-1抒发水平镌汰，血浆IL-1β浓度也权贵下落（图4A和4B)，这标明MCC950能有用遏制Nlrp3炎性小体的活化。MCC950救助权贵减少了病变使命及病变区域的坏死面积（图4C-E)，且巨噬细胞和T细胞含量减少（图4H和4I)，平滑肌细胞和胶原卵白含量增多（图4F和4G)。通过结尾脱氧核苷酸升沉酶介导的dUTP缺口结尾符号染色深刻，MCC950救助权贵缩小了由MIR181A1HG过抒发引起的病变中细胞凋一火的增多（图4J)，逆转了主动脉病变中ICAM-1和VCAM-1高抒发，以及单核细胞向血管壁的招募和浸润（图4K至4M)。以上后果标明，MIR181A1HG通过激活NLRP3炎性体部分促进了动脉粥样硬化斑块的造成。

作家行使RNA-pull down和液相色谱-质谱分析，将Foxp1拿获为MIR181A1HG齐集卵白。作家发现Foxp1千里默权贵逆转了主动脉及主动脉根部动脉粥样硬化病变负荷的减少趋势（图5A-B)。Foxp1基因敲除可逆转MIR181A1HG对巨噬细胞、T细胞、血管平滑肌细胞及病变部位胶原含量的调控作用（图5D-5G)。通过结尾脱氧核苷酸升沉酶介导的dUTP缺口结尾符号染色深刻，Foxp1敲除可逆转MIR181A1HG千里默所导致的细胞凋一火遏制悦目（图5H)。此外，Foxp1敲除还大略归附内皮细胞中ICAM-1和VCAM-1抒发水平的镌汰，以及单核细胞向血管壁的召募和浸润功能。

本有计划标明MIR181A1HG不错四肢翌日救助血管炎症性疾病的首要靶点。

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